Analizele mele: 0 Apăsați butonul pentru a adăuga analiza dorită în coș.

Coreea Huntington - expansiunea repetitiilor trinucleotidului CAG, gena HTT

784 lei

Despre analiză - Coreea Huntington - expansiunea repetitiilor trinucleotidului CAG, gena HTT

Generalități

Boala Huntington (BH) este o afecţiune neurologică ereditară rară, determinată monogenic, care debutează tardiv şi se manifestă prin tulburări de coordonare a mişcărilor, degradare cognitivă progresivă (demenţă) şi tulburări psihotice cauzate de moartea selectivă a neuronilor. Denumită şi Choree Huntington, a fost descrisă pentru prima dată de George Huntington în 1872. Afectează aproximativ 1 din 20.000 de locuitori în Europa, dar este mai rară la alte populaţii.

HTT (HD) este singura genă asociată cu boala Huntington; unica mutație descrisă constă în expansiunea repetițiilor trinucleotidului CAG. Nancy Wexler a descoperit în 1983 localizarea genei HD pe brațul scurt al cromozomului 4.

Moartea apoptotică selectivă a neuronilor (sau după studii mai noi, întreruperea procesării informaţiei între neuroni) este indusă de secvenţa poliglutaminică amplificată datorită unei mutaţii dinamice a genei IT15 (4p16.3), care codifică huntingtina.

Mutaţia dinamică, un mecanism recunoscut şi elucidat abia în anii ’90, spre deosebire de mutaţiile clasice, prezintă o serie de trăsături neobişnuite. La începutul genei există o secvenţă repetitivă care conține la persoanele sănătoase 11–34 de repetări de CAG (cele trei nucleotide: citozină, adenină, guanină codifică glutamina din proteina huntingtină). Cu ocazia diviziunii celulare, numărul repetiţiilor acestor nucleotide poate creşte (expansiune). Creşterea peste 35 a numărului de repetări determină starea de boală, care este cu atât mai severă şi debutează cu atât mai precoce cu cât numărul repetiţiilor este mai mare (fenomen de anticipaţie). Această expansiune se poate produce şi cu ocazia meiozei la pacienţi, ceea ce determină moştenirea de către copil a unei secvenţe mai lungi faţă de cea existentă la părinte, şi astfel o manifestare mai gravă a bolii. Expansiunea secvenţei repetitive se produce în general în meioza masculină, astfel penetranţa este mai mare când boala se transmite pe linie paternă. Celulele afectate de această mutaţie dinamică sunt cele din creier, în special neuronii din nucleii bazali, a căror moarte determină simptomatologia caracteristică bolii.

Manifestările clinice

Debutează în general între 35 şi 50 de ani şi se caracterizează prin tulburări neurologice, cognitive şi comportamentale:

  • tulburări motorii de coordonare a mişcărilor, mers instabil, mişcări tipice spasmodice necontrolate (mişcări rapide, neaşteptate, bizare ale feţei, membrelor sau corpului, grimase, choree – dans), tulburări de vorbire
  • tulburări cognitive variate, de la dificultăți de atenție și simplă uitare, până la demență
  • tulburări de comportament, cu episoade de hiperactivitate, de apatie, și chiar de letargie, tulburări obsesiv-compulsive, tendința de suicid, idei delirante, iritabilitate, tulburări alimentare.

După debutul clinic, boala Huntington prezintă evoluţie progresivă. Însă rapiditatea evoluţiei şi gravitatea simptomelor pot prezenta variaţii de la un caz la altul, chiar între membrii aceleaşi familii.

Boala Huntigton juvenilă (varianta Westfal, 5-10 % din cazuri) debutează înainte de vârsta de 20 ani și se caracterizează prin manifestări parkinsoniene, distonie, demență, epilepsie și coree ușoară sau chiar absentă.

Semnificatie clinică

Analiza mutaţiei genice confirmă diagnosticul clinic, aduce informaţii suplimentare în ceea ce priveşte prognosticul (anticipaţie în funcţie de numărul repetiţiilor de trinucleotide) şi permite diagnosticul la rudele sănătoase, dar purtătoare de mutaţie care vor dezvolta boala ulterior (diagnostic molecular presimptomatic).

Boala Huntington se transmite după modelul autozomal dominant, ceea ce înseamnă că dacă un părinte este afectat, riscul de apariţie a bolii la copii este de 50 %. Mutaţia poate apărea şi de novo, situaţie în care părinţii nu sunt afectaţi, dar boala se moşteneşte la descendenţii pacientului cu acelaşi risc crescut, caracteristic transmiterii autozomal dominante.

Boala se transmite descendenţilor de sex masculin sau feminin în egală măsură, realizând în familie aşa-numita transmitere pe verticală, cu mai multe generaţii succesive afectate. Toate aceste aspecte complexe susţin necesitatea unui consult genetic individualizat.

Bibliografie

Francis O Walker - Huntington’s Disease. In The Lancet, 2007; 369:218-28.

Paulsen JS, Ready RE, Hamilton JM, Mega MS, Cummings JL - Neuropsychiatric aspects of Huntington's disease, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:310-4.