Hemofilia: simptome, diagnostic, tratament

Hemofilia este o boală ereditară gravă a sângelui, care face ca sângele unei persoane să nu se coaguleze normal, ducând la sângerări necontrolabile, care pot avea loc spontan sau în urma unor traumatisme minore. Nota definitorie a bolii este sângerarea excesivă, prelungită, fără tendinţa de sistare.

Principala caracteristică a bolii constă în tendința de apariție a hemoragiilor spontane sau provocate, în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare. Hemoragiile pot fi interne, în articulații și mușchi, sau externe, cauzate de tăieturi minore, intervenții medicale dentare sau traumatisme. Uneori, sângerarea apare cu întârziere după traumatism, sau reapare după o iniţială sistare.

Hemofilia A este cea mai des întâlnită formă a bolii. Speranța de viață a persoanelor diagnosticate cu hemofilie variază în funcție de severitatea bolii, stilul de viață adoptat și accesul la un tratament adecvat.

Hemofilia poate duce la apariţia unor complicaţii precum: hemoragie internă severă, artrită, infecţii şi alte reacţii adverse cauzate de transfuziile de sânge. Substituția cu factorul deficitar este baza tratamentului în hemofilie.

Tipuri

Hemofilia este o afecţiune hematologică a cărei principală manifestare sunt hemoragiile (sângerări necontrolate), cauzate de o mutație genetică care duce la tulburări ale cascadei coagulării prin absența sau diminuarea factorilor de coagulare VIII sau IX. În funcție de factorul de coagulare implicat au fost descrise două tipuri principale de hemofilie:

• hemofilia A - mutație genetică care vizează factorul de coagulare VIII;
• hemofilia B - mutație genetică care vizează factorul de coagulare IX.

Hemofilia poate fi

• congenitală - transmisă ereditar și caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII sau IX;
• dobândită - caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori ai factorilor de coagulare VIII sau IX proprii.

Cauze

Genele responsabile de derularea normală a cascadei coagulării sunt localizate pe cromozomul X, acesta fiind motivul pentru care manifestarea fenotipică a hemofiliei este mult mai frecvent întâlnită la bărbați, decât la femei. Femeile care au unul dintre cromozomii X afectați de mutație sunt considerate „purtătoare”, adică au genotipul caracteristic hemofiliei dar aceasta nu se manifestă simptomatic.

Femeile „purtătoare” pot transmite cromozomul X pe care se găsește mutația specifică către copiii lor. Astfel, boala este transmisă pe cale genetică de la mame, fiind diagnosticată, de regulă, în primii ani de viaţă, odată cu apariţia primelor traume fizice.

Există însă şi cazuri când hemofilia se poate dezvolta pe parcursul vieţii, ca urmare a unei mutaţii genetice spontane sau din cauza unei afecţiuni autoimune, care determină reacţii anormale din partea sistemului imunitar.

Hemofilia dobândită ar putea fi cauzată de:

• sarcină,
• cancer,
• scleroză multiplă,
• afecţiuni autoimune (diabet, artrita reumatoidă, boala celiacă, boala Addison, boala Crohn etc.)

Semne și simptome

Simptomul caracteristic, cel care ridică suspiciunea de hemofilie, este sângerarea prelungită. Aceasta poate fi externă, vizibilă ca: epistaxis, sângerare prelungită în urma unei tăieturi sau zgârieturi, sângerare prelungită în urma unor extracții dentare. De cele mai multe ori, însă, sângerarea este internă, obiectivându-se ca hematurie, melenă, hematochezie, echimoze extinse.

Simptomele hemofiliei pot debuta la vârste diferite. Astfel, forma severă de hemofilie se manifestă de cele mai multe ori încă din primul an de viaţă, în timp ce forma uşoară şi cea moderată pot da simptome abia în adolescenţă sau chiar la maturitate.

În funcţie de nivelul factorului de coagulare, hemofilia este încadrată în una dintre următoarele categorii:

– Forma uşoară – între 5% şi 40% din cantitatea normală de factor de coagulare. Hemoragii severe și prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervențiilor chirurgicale. – Forma moderată – între 1% şi 5% din cantitatea normală de factor de coagulare. Rar, hemoragiile pot apărea spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervențiilor chirurgicale. – Forma severă – sub 1% din cantitatea normală de factor de coagulare. Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulațiilor și mușchilor, în general fără o cauză precizată.

Simptomele hemofiliei depind de nivelul factorului de coagulare și constau în:

• Vânătăi proeminente, care apar cu uşurinţă şi uneori fără motiv
• Prezenţa sângelui în urină sau în materiile fecale
• Sângerări nazale sau la nivelul cavităţii orale
• Dureri de cap, vărsături, letargie, schimbări de comportament, tulburări de vedere, somnolenţă, slăbiciune, paralizie – acestea pot fi semne ale unei hemoragii cerebrale
• Dureri şi sângerări articulare, mai ales la nivelul genunchilor, coatelor şi gleznelor
• Sângerări puternice la locul vaccinării sau al circumciziei

Diagnosticul diferențial al hemofiliei

Diagnosticul hemofiliei se bazează atât pe tabloul clinic (sângerări prelungite, hematoame, hemartroze), cât și pe rezultatele testelor de laborator care evidențiază deficitul de factor VIII (hemofilie A) sau factor IX (hemofilie B).

Totuși, există mai multe afecțiuni care pot prezenta manifestări clinice similare și trebuie excluse înainte de stabilirea diagnosticului final:

Boala von Willebrand (vWD): este cea mai frecventă tulburare ereditară de coagulare și poate mima hemofilia, în special formele ușoare. Se caracterizează prin sângerări cutaneo-mucoase (epistaxis, gingivoragii, menstruații abundente), afectează ambele sexe și nu asociază frecvent hemartroze ca în hemofilie.

Deficite ale altor factori de coagulare: deficiențele de factori II, V, VII, X, XI, XIII sau fibrinogen pot determina sângerări spontane sau după traumatisme minore, necesitând teste specifice pentru identificare.

Tulburări de funcție plachetară: ganzmann trombastenia, trombopatii dobândite sau congenitale pot cauza sângerări muco-cutanate, dar nu provoacă hemartroze.

Sindromul Ehlers-Danlos: se caracterizează prin fragilitate tisulară, hiperextensibilitate articulară și sângerări, dar cu manifestări clinice distincte față de hemofilie.

Purpura trombocitopenică imunitară (PTI): se manifestă prin sângerări cutanate și mucoase, cu număr scăzut de trombocite, dar fără afectare a factorilor de coagulare.

Deficit de vitamină K: poate duce la scăderea sintezei mai multor factori de coagulare, necesitând dozarea acestora pentru diferențiere.

Testele de laborator esențiale pentru diagnosticul diferențial includ: coagulograma completă, determinarea nivelurilor factorilor de coagulare, teste de funcție plachetară și, la nevoie, teste genetice.

Femeile purtătoare de hemofilie și manifestările hemoragice

Deși hemofilia este o boală X-linkată recesivă și afectează predominant bărbații, femeile purtătoare pot prezenta, uneori, manifestări hemoragice. Acest lucru se întâmplă când nivelul factorului VIII sau IX este sub normal

Simptome posibile la femeile purtătoare:

• Menstruații abundente sau prelungite (menoragii)
• Sângerări vaginale anormale
• Sângerări prelungite după intervenții chirurgicale, extracții dentare sau naștere
• Echimoze frecvente
• Epistaxis (sângerări nazale)
• Sângerări prelungite după traumatisme minore

Gravitatea simptomelor depinde de nivelul factorului de coagulare; cu cât acesta este mai scăzut, cu atât riscul de sângerare este mai mare. În cazuri rare, femeile pot avea hemofilie manifestă (dacă moștenesc două gene mutante sau în caz de inactivare completă a cromozomului X sănătos)

Tratament

Tratamentul hemofiliei a evoluat semnificativ în ultimii ani, oferind opțiuni moderne care îmbunătățesc calitatea vieții și reduc riscul de complicații. Iată cele mai importante terapii disponibile în prezent:

Terapia de substituție cu factori de coagulare

Factori recombinanți cu durată de acțiune prelungită (EHL):

• Pentru hemofilia A și B, există factori VIII și IX recombinanți modificați (prin fuziune cu albumină sau partea Fc a IgG, PEGilare etc.) care permit administrarea mai rară (o dată la 7-14 zile pentru FIX, 2-3 ori pe săptămână pentru FVIII), menținând protecția împotriva sângerărilor și reducând povara tratamentului.
• Aceste produse sunt standardul de îngrijire pentru profilaxie și reduc rata anuală de sângerare (ABR).

Terapii non-factor

Emicizumab (Hemlibra):

• Este un anticorp bispecific care mimează activitatea factorului VIII și se administrează subcutanat, săptămânal sau la intervale mai mari.
• Este eficient atât la pacienții cu hemofilie A cu, cât și fără inhibitori, reducând semnificativ rata sângerărilor și fiind asociat cu un profil de siguranță excelent.
• A devenit opțiunea preferată pentru profilaxia hemofiliei A, mai ales la copii și la cei cu acces venos dificil.

Noi mimetici FVIII (ex: Mim8, NXT007):

• Sunt în studii clinice avansate și promit eficiență crescută, administrare mai rară și rezultate superioare față de terapiile actuale.

Terapia genică

Pentru hemofilia A:

• Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian) este prima terapie genică aprobată, oferind posibilitatea unei singure perfuzii care determină producția endogenă de factor VIII timp de mai mulți ani.
• Aproximativ 85% dintre pacienți nu mai necesită tratament profilactic la 2-3 ani după administrare, însă nivelurile de factor pot scădea în timp și este necesară monitorizare atentă.

Pentru hemofilia B:

• Etranacogene dezaparvovec (Hemgenix) și fidanacogene elaparvovec (Beqvez) sunt aprobate și permit atingerea unor niveluri stabile de factor IX, cu reducerea semnificativă a sângerărilor și a necesarului de tratament suplimentar.
• Studiile arată menținerea activității factorului IX la valori de 25-27% la 1-2 ani după tratament, cu o reducere a ABR de peste 70%.

Limitări: Terapia genică nu este potrivită pentru toți pacienții (vârsta, prezența anticorpilor anti-vector viral, costuri mari, necesitatea monitorizării post-infuzii).

Alte terapii inovatoare în dezvoltare

Terapia genică cu editare CRISPR și terapii celulare:

Sunt în faze incipiente de studiu și ar putea permite corectarea genetică directă sau producția pe termen lung a factorilor de coagulare, cu posibilitatea de re-dozare.

Ce trebuie să reții despre hemofilie

• Hemofilia este o boală ereditară rară, caracterizată prin sângerări prelungite din cauza deficitului unor factori de coagulare (VIII sau IX).
• Afectează în principal bărbații, dar și femeile purtătoare pot avea manifestări hemoragice, mai ales dacă nivelul factorului de coagulare este scăzut.
• Simptomele tipice includ sângerări spontane, hematoame, hemartroze (sângerări la nivelul articulațiilor) și sângerări prelungite după traumatisme sau intervenții chirurgicale.
• Diagnosticul se stabilește prin teste de laborator specifice, iar diferențierea față de alte boli hemoragice (ex: boala von Willebrand) este esențială.
• Tratamentul modern include factori de coagulare cu durată prelungită de acțiune, anticorpi bispecifici (cum este emicizumab) și terapii genice, care pot reduce semnificativ frecvența sângerărilor și pot îmbunătăți calitatea vieții.
• Monitorizarea atentă și accesul la noile terapii sunt esențiale pentru prevenirea complicațiilor pe termen lung.